2023年10月10日，礼来Orforglipron（口服GLP-1）启动国内三期临床试验ACHIEVE-1，针对2型糖尿病。ACHIEVE系列目前拥有2项临床试验，另一项针对超重2型糖尿病患者的心血管风险。同日，诺和诺德决定基于数据检查委员会（IDMC）建议，提前中止司美格鲁肽治疗合并肾功能不全二型糖尿病患者和慢性肾病（CKD）的三期FLOW研究，因为中期分析的结果达到了预先规定的标准，可以尽早停止试验，以提高疗效。
随着利拉鲁肽和司美格鲁肽等GLP-1类药物（俗称减肥药）在糖尿病和肥胖症上获得巨大成功，并在其他一些适应症上取得不错的疗效后，资本市场对于减肥药这一板块的关注度日益提升。虽然减肥药相关龙头诺和诺德和礼来都不在A股，但A股市场里也有一些值得挖掘的投资标的。
糖尿病、肥胖症呈持续上升趋势，相关药物市场容量巨大 国际糖尿病联合会的统计，2021年全球糖尿病患者达5.37亿人，2015-21年复合增长率为4.4%，其中中国2021年糖尿病患者达1.41亿人，2019-21年复合增速10.0%。
据Statista统计，2021年全球糖尿病药物市场规模为586亿美元，同比增长11.7%，2016-21年复合增长率为6.0%，其预计到2026年该市场规模有望达到720亿美元。而2021年中国糖尿病药物市场规模人民币454亿人民币，同比增长12.8%。
根据世界肥胖联盟的统计和预测，全球超重或肥胖人数预计由2020年26.0亿增长至2035年40.1亿，CAGR增速达2.7%，其中成年肥胖人口年均增长率达4.3%，未成年肥胖人口年均增长率为5.4%；中国成年肥胖人口年均增长率为5.4%，未成年肥胖人口年均增长率为6.6%，高于全球平均增速。
根据弗若斯特沙利文的分析，全球减肥药物市场规模从2016年的18亿美元增长到2020年的26亿美元，复合年增长率为9.0%。随着2021年6月司美格鲁肽在美国上市，预期未来会有更多新的减肥药上市，到2025年市场规模将达到64亿美元，期间复合年增长率为20.2%。国内市场方面，减肥药市场从2016年不到3亿元人民币增长到2020年的人民币19亿元，复合年增长率为64.6%。随着肥胖人群增加，新的减肥药物上市，预计到2025年，市场规模将达到87亿元，期间复合年增长率为35.6%。
减肥药经历多次迭代，GLP-1激动剂成当前主流，多靶点是发展趋势 减肥药经过几十年发展，发展至今GLP-1的利拉鲁肽、司美格鲁肽和度拉糖肽成为目前主流药物。根据Bloomberg披露，2022年全球GLP-1产品销售已达230亿美元。其中诺和诺德的司美格鲁肽占据将近一半市场份额（47.5%），利拉鲁肽占14.1%市场份额，而礼来的度拉糖肽占32.3%。两巨头的三款产品占市场93.9%。另外，替尔泊肽2022/2023Q1销售额分别为4.83/5.68亿美元，上市后销售爬坡速度远超同期度拉糖肽及司美格鲁肽。
研究表明，人体所感受到的饥饿和饱腹感受到大脑和关键消化器官之间的一个复杂的神经内分泌系统所调控。胃肠道、肝脏、胰腺或脂肪组织可分泌各种食物摄入调节激素，这些食物调节激素共同作用于大脑，调节食欲和饱腹感。胰高血糖素样肽-1（GLP-1）是其中一中调节激素，其由胰高血糖素原在肠道L细胞中产生的具有30个氨基酸的肽类激素。它作用于GLP-1受体（GLP1R），后者广泛分布于胰岛细胞、胃肠道、肺、脑、肾脏、肝脏、脂肪细胞和骨骼肌等。GLP-1以葡萄糖浓度依赖的方式刺激胰岛素分泌和抑制胰高糖素分泌，抑制胃排空和消化道分泌，减少食物摄入，从而实现降糖和体重控制。
研究表明，多靶点联合可能增强减重效果。GIP是另一种调节激素，其由43个氨基酸组成的直链肽，属于胰泌素和胰高血糖素族。它的生理作用为：抑制胃酸、胃蛋白酶分泌和胃的蠕动和排空；刺激胰岛素的分泌和释放；刺激小肠液的分泌。因此，GLP-1与GIP两种肠促胰素的联合给药是一种具有潜力的治疗策略。
替尔泊肽由礼来研发，于2022年5月获FDA批准，用于2型糖尿病治疗，9月分别获EMA及PMDA批准。替尔泊肽是目前最早也是唯一一款获批上市的双靶点降糖药物，上市后销售爬坡速度远超度拉糖肽，未来市场空间广阔。还有其他靶点，如GCCR（胰高血糖素受体）、FGF21成纤维细胞生长因子21等也在被研究开发中。
GLP-1类药物在糖尿病、肥胖症之外的适应症逐步拓宽，潜在市场巨大 GLP-1类药物在治疗糖尿病、肥胖病之外，还在逐步拓宽其他适应症。慢性肾病及糖尿病肾病目前关于GLP-1受体激动剂以肾脏结局为主要终点的大型前瞻性随机对照试验正在进行中，但相关的探索性分析已提出GLP-1受体激动剂可改善蛋白尿。已有国内外指南对新型降糖药物在T2DM合并慢性肾病（CKD）患者中的应用进行了推荐。中国成人2型糖尿病合并心肾疾病患者降糖药物临床应用专家共识》推荐T2DM合并CKD患者不论糖化血红蛋白是否达标，若无禁忌则均应加用SGLT-2抑制剂，但若患者不能使用SGLT-2抑制剂则建议选择具有肾脏获益证据的GLP-1受体激动剂。10月10日，诺和诺德因为效果显著，已决定提前中止司美格鲁肽治疗合并肾功能不全二型糖尿病患者和慢性肾病（CKD）的临床三期研究。心血管风险研究表明GLP-1RA可能通过抑制炎症、抑制氧化应激、改善内皮功能等从而抑制动脉硬化进程，进一步减少ASCVD所致终末心脑血管事件发生，减少心血管死亡。目前GLP-1已上市药物利拉鲁肽，司美格鲁肽，度拉糖肽均已报批降低心血管风险适应症，礼来替尔泊肽及口服制剂Orforglipron在该适应症进展处于临床3期中。非酒精性脂肪性肝炎（NASH）GLP-1治疗NASH的机理在于，其与肝脏细胞受体结合后能降低肝脏脂肪变性，肝细胞损伤和葡萄糖输出，针对NASH患者能减低肝细胞炎性反应和纤维化。GLP-1药物在NASH治疗研发中，相对走在前列的是司美格鲁肽，目前处于临床3期。其临床2其治疗数据显示，2.4mg每周一次注射司美格鲁肽，持续治疗48周，实验组中23人（49%）患者脂肪变性减少了30%+，显著高于对照组（13%）。阿尔兹海默症研究表明2型糖尿病患者发生AD的风险显著增加，可能源于以下几点因素：（1）2型糖尿病和AD患者的大脑中都存在胰岛素信号缺陷；（2）GLP-1类似物可通过增强胰岛素信号改善AD患者的认知。2型糖尿病和AD患者存在胰岛素抵抗等共同的病理特征，研究推测GLP-1可能是通过促进神经系统中的“β细胞”分泌胰岛素来改善AD。目前全球GLP-1治疗阿尔兹海默症进度靠前的是诺和诺德司美格鲁肽，处于临床3期患者招募中。可以预见的是，GLP-1类药物未来在适应症逐步扩展的背景下，销售规模将进一步提升。
减肥药在A股的投资机会 虽然减肥药龙头公司诺和诺德和礼来都在海外上市，但是A股里也不乏其产业链相关企业。按减肥药产业链上下游划分，原辅料为上游，中游为原料药和多肽类药物研发生产企业，下游为医院、药房和医美机构等终端。
产业链中业务与减肥药相关性较高的企业有：
● 上游——蓝晓科技：公司2022年生科板块实现收入3.18亿元（+58%），生科领域客户数量快速增长，项目涵盖临床前、临床1-3期，商业化呈阶梯式储备。截至目前公司载体车间设计产能为60吨。2022年以来，固相合成载体产品已签订单总额数亿元，公司凭借seplife2-CTC固相合成载体和sieber树脂已成为多肽领域的主要供应商。● 中游——华东医药：公司围绕GLP-1靶点，构筑包括口服、注射剂、长效、多靶点全球创新药及生物药，多款产品进入临床阶段。
● 中游——恒瑞医药：公司布局GLP-1赛道双靶点、长效、口服及复方制剂产品，多产品临床进度顺利推进。
● 中游——诺泰生物：公司2022年多肽类自主产品收入同比大幅增长126.3%。公司多肽原料药国内CDE登记7个-司美，利拉，醋酸奥曲肽，胸腺法新，依替巴肽，比伐芦定，醋酸西曲瑞克；拿到美国DMF并通过完整审核7个司美，利拉，醋酸奥曲肽，醋酸兰瑞肽，依替巴肽，比伐芦定，醋酸西曲瑞克。● 中游——圣诺生物：公司22年底16个自主研发多肽原料药。在国内市场有11个多肽原料药生产批件或激活备案（其中恩夫韦肽，卡贝缩宫素是国内首仿），国外利拉鲁肽等9个品种获得美国DMF备案，其中8个品种处于激活状态，可被制剂生产企业引用申报。公司22年将原料药105车间改建完成并投入生产使用。公司原料药产品已销往欧美、韩国等地。● 中游——翰宇药业：公司按中欧美GMP标准建“多肽原料药生产基地”，现已投入使用。目前已有31个多肽原料药品种取得《药品生产许可证》，尤其在利拉鲁肽和格拉替雷等技术难度高的多肽原料药产业化方面，在国际具有较高的知名度。9月20日公告，与美国某客户签订3000.00万美元的GLP-1多肽原料药供货合同。● 中游——药明康德：公司具备一体化多肽合成生产能力，多肽CDMO服务水平高。公司22年TIDES业务（为全球寡核苷酸、多肽及相关化学偶联物药物研发提供解决方案）收入20.37亿元，同比增长158.3%，其中多肽和寡核苷酸业务收入为15.78亿元，同比增长337%，占比达77.5%。公司23年4月6日投产两个2000升多肽固相合成釜以及大规模连续流纯化设备，无锡TIDES多肽固相合成釜总体积超过10,000升，拥有超过1000人的寡核苷酸和多肽研发团队。● 中游——凯莱英：公司化学大分子项目数和多肽注射剂项目数显著增加，多个项目成功进入临床阶段，增长势头强劲。22年化学大分子业务收入3.73亿元，同比增长138.71%，多肽业务客户服务范围不断大，持续保持高项目质量，项目数、客户数有望持续扩容。 （本公众号文章内容分析及观点，仅代表个人的主观评论，不构成任何投资建议，不对任何投资行为承担法律责任。）
